有機(jī)疊氮化合物在合成化學(xué)中是一類重要的合成砌塊，特別是結(jié)合了金屬催化的“click反應(yīng)”之后，其可被廣泛地應(yīng)用于化學(xué)生物學(xué)、材料科學(xué)、藥物研究等領(lǐng)域。其中的一類a-羰基疊氮化合物因其同時(shí)含有羰基及疊氮基等重要官能團(tuán)，是合成含氮雜環(huán)及a-氨基酮（醇）的重要中間體；同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)其本身也具有一定的生物活性（Scheme 1a）。因此，該類化合物的合成，特別是通過(guò)不對(duì)稱催化方法來(lái)合成自然吸引了合成化學(xué)工作者極大的研究興趣。目前為止合成手性a-羰基疊氮化合物，文獻(xiàn)中已報(bào)道的方法學(xué)主要有（a）不對(duì)稱親電疊氮化；（b）氧化條件下的不對(duì)稱親核疊氮化；（c）不對(duì)稱親鹵親核取代反應(yīng)（SN2X）；（d）不對(duì)稱自由基反應(yīng)等（Scheme 1b）。通過(guò)這些已報(bào)道的文獻(xiàn)，我們發(fā)現(xiàn)其構(gòu)建的手性產(chǎn)物主要局限為a-位雜季碳手性中心的羰基疊氮化物，目前為止尚未有通過(guò)不對(duì)稱疊氮化方法來(lái)直接構(gòu)建a-位雜叔碳手性中心的相關(guān)羰基疊氮衍生物的文獻(xiàn)報(bào)道。這種不足之處的主要問(wèn)題在于（1）當(dāng)手性中心含有吸電子性質(zhì)的羰基與疊氮基時(shí)，手性中心的C-H鍵酸性變強(qiáng)，此時(shí)產(chǎn)物將對(duì)堿性反應(yīng)條件十分敏感，易通過(guò)烯醇互變異構(gòu)而消旋化或分解；（2）若利用文獻(xiàn)中報(bào)道的其他方法，比如，通過(guò)氧化條件下的不對(duì)稱親核疊氮化合成時(shí)，反應(yīng)的化學(xué)選擇性將難以控制，極易生成非手性的雙疊氮化副產(chǎn)物；（3）由于存在潛在的背景反應(yīng)，反應(yīng)過(guò)程中的立體選擇性調(diào)控將更具挑戰(zhàn)?；诖?，如何建立溫和的反應(yīng)條件是通過(guò)不對(duì)稱疊氮化合成a-位含雜叔碳手性中心的羰基疊氮衍生物的基礎(chǔ)與前提。
過(guò)渡金屬催化的金屬卡賓對(duì)極性H-X鍵的不對(duì)稱插入反應(yīng)是有機(jī)合成中一種構(gòu)建雜叔碳手性中心的強(qiáng)有力的方法，但該類方法目前仍無(wú)法適用于對(duì)H-N3的不對(duì)稱插入反應(yīng)（Scheme 1c）。郭文崗博士和孫建偉教授課題組合作通過(guò)利用氧化硫葉立德的不對(duì)稱疊氮化反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了構(gòu)建含a-雜叔碳手性中心的羰基疊氮化合物，利用Jacobsen方酸酰胺作為有機(jī)催化劑，苯甲酸作為質(zhì)子源，TMSN3作為疊氮源，實(shí)現(xiàn)了該類產(chǎn)物的不對(duì)稱催化合成，反應(yīng)反應(yīng)條件溫和，所獲得的產(chǎn)物絕大部分具有優(yōu)異的對(duì)映體選擇性和良好的分離收率。經(jīng)過(guò)詳細(xì)的機(jī)理研究，該反應(yīng)體系具有以下特征：
1.催化劑方酸酰胺的兩個(gè)NH鍵對(duì)底物活化和立體選擇性至關(guān)重要，核磁滴定實(shí)驗(yàn)證明底物與催化劑之間存在著強(qiáng)烈的氫鍵相互作用，且該相互作用是可逆的。
2.反應(yīng)機(jī)理仍為動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分，C-N3鍵的生成既是決速步又是對(duì)映體選擇性決定步，質(zhì)子源添加劑和TMSN3的相互反應(yīng)僅用于原位產(chǎn)生HN3，其不參與底物活化或參與對(duì)映體選擇決定步，該機(jī)理同時(shí)得到DFT計(jì)算結(jié)果的支持。
3.氧化硫葉立德可被稀HCl質(zhì)子化，利用核磁可首次觀察到該類硫鎓鹽，但該硫鎓鹽與NaN3相互作用產(chǎn)生HN3和重新生成氧化硫葉立德，進(jìn)一步間接佐證了質(zhì)子化過(guò)程的可逆性；
4.在以上機(jī)理研究結(jié)果導(dǎo)向下本反應(yīng)可以使用稀鹽酸和NaN3作為更加廉價(jià)的質(zhì)子和疊氮源，反應(yīng)產(chǎn)物的對(duì)映體選擇性基本保持不變。
該研究成果最近發(fā)表于Chemical Science，郭文崗博士為第一作者和通訊作者。此論文為郭文崗博士2021年4月入職我校以來(lái)在我校認(rèn)定的化學(xué)類高水平期刊上以常州大學(xué)為第一單位發(fā)表的第二篇研究論文。
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